I-99 bắt đầu tại một nút giao thông lập thể không trực tiếp với US 220 và Xa lộ thu phí Pennsylvania (được quy định là I-70 và I-76) ở phía bắc Bedford. Nó bắt đầu chạy trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 220 về hướng bắc trong khi quốc lộ tiếp tục đi hướng nam về phía ranh giới tiểu bang Maryland bằng hai làn xe với tên gọi là Appalachian Thruway. Nút giao thông lập thể với Xa lộ thu phí bắt buộc người lái xe phải sử dụng một đoạn ngắn của Quốc lộ Thương mại Hoa Kỳ 220 để đi đến xa lộ thu phí tại lối ra 146. Ở phía bắc điểm giao cắt của xa lộ thu phí, xa lộ có tên là Xa lộ Bud Shuster khi nó hướng về khu vực nông thôn của Quận Bedford. Nó kết nối đến Xa lộ Pennsylvania 56 (PA 56) ngay phía tây Sân bay Quận Bedford ở lối ra số 3 và PA 869 ở lối ra 7 trước khi băng vào Quận Blair. Ở đây, nó gặp PA 164 phía bắc East Freedom tại lối ra 23 trước khi đi vào khu vực Altoona.[1]

Tại Hollidaysburg, một xã nằm ở phía nam thành phố, I-99 và US 220 kết nối đến Quốc lộ Hoa Kỳ 22 ở lối ra 28. Điểm giao cắt này cho phép người lái xe đi về hướng tây đến Ebensburg, Johnstown, và Pittsburgh. Xa lộ tiếp tục đi đến Altoona là nơi nó kết nối gián tiếp đến PA 36 qua ngã lối ra 32. Không như con đường gốc của Quốc lộ Hoa Kỳ 220 đi qua trung tâm thành phố, I-99 và US 220 gần như đi tránh sang phía đông, kết nối với thành phố qua ngã đường phố dẫn về phía đông từ khu vực phố chính. Tại rìa phía bắc của Altoona, PA 764 nhập lộ trình củ của US 220 và chạy song song với I-99 về phía bắc khoảng 3 dặm (5 km) đến Bellwood. Tuy nhiên PA 764 rời US 220 củ khoảng 2 dặm (3,2 km) ở phía nam Bellwood và kết thúc tại lối ra số 39 của I-99. Bellwood được phục vụ bởi lối ra 41 dẫn đến PA 865.[1]

Xa lộ rẻ hướng đông bắc từ Bellwood để phục vụ xã Tyrone, nằm ở giao điểm của Quốc lộ Hoa Kỳ 220 củ và PA 453. Lối đến xã này được thực hiện qua lối ra 48 cũng là lối đến PA 453. Qua Tyrone, I-99 và US 220 đi qua các khu vực ít người là Quận Blair và Quận Centre. Vì lý do này mà chỉ có 3 lối ra nằm giữa Tyrone và khu tự quản State College: lối ra 52 phục vụ PA 350 và cộng đồng nhỏ Bald Eagle, và lối ra 61 và 62 kết nối đến Quốc lộ Hoa Kỳ 322 và xã Port Matilda. Tại đây, US 322 nhập vào I-99 và US 220 và đi theo chúng về hướng đông đến khu vực State College.[1]

Tại lối ra 68, I-99 nhập vào Xa lộ cao tốc Mount Nittany, một xa lộ tránh đi ngang phía bắc của khu vực State College. I-99, US 220, và US 322 đi theo xa lộ cao tốc đến Nút giao thông lập thể Mount Nittany nằm ở rìa phía bắc khu vực khuôn viên Đại học Tiểu bang Pennsylvania. US 322 tiếp tục đi hướng đông qua nút giao thông theo xa lộ cao tốc Mount Nittany trong khi đó I-99 và US 220 tách khỏi US 322 và hướng về đông bắc đến Pleasant Gap. Tại điểm này, PA 26 nhập xa lộ cao tốc và đi theo nó đến Bellefonte. I-99 kết thúc khoảng 2,5 dặm (4,0 km) sau đó tại một nút giao thông lập thể với Xa lộ Liên tiểu bang 80.[1]